ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010
Группа Р19
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ЭЛАСТОМЕРНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ СИСТЕМ И ИЗДЕЛИЙ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ
Часть 4
Биологические требования и методы исследований
Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use. Part 4. Biological requirements and test methods
ОКС 11.040.20
ОКП 93 9000
Дата введения 2011-11-01
Предисловие
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ "О техническом регулировании", а правила применения национальных стандартов Российской Федерации - ГОСТ Р 1.0-2004 "Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения"
Сведения о стандарте
1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий" (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 "Оценка биологического действия медицинских изделий"
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 12 ноября 2010 г. N 447-ст
4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 8871-4:2006* "Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения. Часть 4. Биологические требования и методы исследований" (ISO 8871-4:2006 "Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use - Part 4: Biological requirements and test methods").
________________
* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - .
При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА
5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты", а текст изменений и поправок - в ежемесячно издаваемых информационных указателях "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет
Введение
ИСО (Международная Организация Стандартизации) является всемирной федерацией органов национальных стандартов (организации - члены ИСО). Работа по подготовке международных стандартов обычно проводится посредством Технических комитетов ИСО. Каждая организация-член, заинтересованная в предмете, для которого создавался Технический комитет, имеет право быть представленной в этом комитете. Международные организации, как государственные, так и негосударственные, также принимают участие в работе во взаимодействии с ИСО. ИСО тесно сотрудничает с Международной Электротехнической Комиссией (МЭК) по всем вопросам электротехнической стандартизации.
Международные стандарты разрабатывают в соответствии с правилами, приведенными в Директивах ИСО/МЭК, часть 2.
Данное первое издание и части 1, 2, 3 и 5 отменяют и заменяют ИСО 8871:1990 и ИСО 8871:1990/Amd.1:1995, которые были пересмотрены в техническом отношении.
ИСО 8871 состоит из следующих частей под общим наименованием "Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения":
- Часть 1: Вещества, экстрагируемые при автоклавировании;
- Часть 2: Определение и характеристика;
- Часть 3: Определение количества высвобождаемых частиц;
- Часть 4: Биологические требования и методы исследования;
- Часть 5: Функциональные требования и исследования.
Фармацевтическая индустрия все более настоятельно требует точной информации от изготовителя резины о биологическом действии резиновых пробок, как и о эластомерных пробках в целом, которые входят в состав первичной упаковки и имеют непосредственный контакт с медицинской продукцией. Результатом этого требования явилась подготовка приложений А-D настоящего стандарта.
Исследования, представленные в данной части ИСО 8871, могут быть использованы в качестве руководства в случае возникновения вопроса о биологической безопасности первичных упаковочных материалов для фармацевтической продукции. Выбор конкретных исследований, описанных в приложениях А-D, в случаях специального применения упаковочного материала, происходит по соглашению между потребителем и изготовителем.
1 Область применения
Настоящий стандарт устанавливает биологические требования к эластомерным составляющим изделиям парентерального и фармацевтического применения. Он также определяет методы исследования, т.е. предлагает процедуры экстракции для эластомерных составляющих и приводит ссылки на инструкции к соответствующим биологическим исследованиям в Фармакопее и стандартах.
2 Нормативные ссылки
В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие нормативные документы. При датированной ссылке применимо только указанное издание. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа, включая все поправки.
ИСО 10993-5 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro
USP, The United States Pharmacopeia, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, USA
3 Термины и определения
В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:
3.1 бактериальные эндотоксины: Липополисахариды грамотрицательных бактерий.
3.2 бионагрузка: Совокупность жизнеспособных микроорганизмов на или в продукции и/или упаковке [ИСО 11737-1, 3.1].
3.3 цитотоксичность: Биологический ответ клеточных культур млекопитающих в условиях in vitro с использованием соответствующих биологических параметров на вытяжки эластомерных составляющих.
3.4 токсичность при внутрикожном введении: Местный ответ после внутрикожной инъекции кроликам вытяжек из эластомерных составляющих.
3.5 системная токсичность: Системный ответ после инъекции мышам вытяжек из эластомерных составляющих.
4 Биологические требования
4.1 Общая часть
Эластомерные составляющие не должны выделять никаких веществ, способных оказывать негативное влияние на терапевтическую эффективность и безопасность фармацевтического раствора, включая такие вещества, которые могут проявить токсические или пирогенные реакции.
При выборе методов исследования и интерпретации результатов при биологической оценке необходимо учитывать химический состав материалов, включая условия воздействия, а также характер, степень, частоту и длительность воздействия на материал.
Цитотоксичность, системная токсичность и токсичность при внутрикожном введении являются стандартными исследованиями свойств материала. Исследования на эндотоксины и бионагрузку являются методами контроля.
4.2 Экстрагируемые бактериальные эндотоксины
Допустимый уровень, обозначаемый как единицы эндотоксина на квадратный сантиметр (ЕЭ/см) эластомерной составляющей или как единицы эндотоксина на миллилитр (ЕЭ/мл) экстрагируемых эндотоксинов, устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.
Метод исследования должен быть обоснован.
Примечание - В приложении А приведен пример возможного для применения метода исследования для определения экстрагируемых бактериальных эндотоксинов.
4.3 Бионагрузка
Допустимый уровень, обозначаемый как число колониеобразующих единиц на квадратный сантиметр (КОЕ/см) или КОЕ на эластомерную составляющую, устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.
Метод бионагрузки должен быть обоснован.
Примечание - Возможно использовать ИСО 11737-1 в качестве руководства по установлению и обоснованию метода.
4.4 Токсичность
4.4.1 Общая часть
Материалы должны исследоваться на цитотоксичность в условиях in vitro в соответствии с 4.4.2. Материалы, отвечающие требованиям данного исследования, не требуется подвергать дальнейшему тестированию. Материалы, не отвечающие требованиям данного исследования, должны быть исследованы in vivo на предмет внутрикожной и системной токсичности в соответствии с 4.4.3 и 4.4.4.
4.4.2 Цитотоксичность
Данное исследование проводят согласно приложению В. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP (Фармакопея США), глава 87 "Исследования биологической реактивности в условиях in vitro".
4.4.3 Внутрикожная токсичность
Данное исследование проводят согласно приложению С. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88 "Исследования биологической реактивности в условиях in vivo, внутрикожное исследование".
4.4.4 Системная токсичность
Данное исследование проводят согласно приложению D. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88.
Приложение А
(рекомендуемое)
Исследование экстрагируемых бактериальных эндотоксинов
А.1 Общая часть
Настоящее приложение определяет рутинный метод для снятия бактериальных эндотоксинов с поверхности эластомерных составляющих. Экстрагируемые бактериальные эндотоксины определяют в соответствии с методами, обозначенными в USP, глава 85 "Исследование бактериальных эндотоксинов" или Ph.Eur. [2], глава 2.6.14 "Бактериальные эндотоксины".
А.2 Принцип
Экстракцию проводят путем встряхивания эластомерных составляющих в воде, свободной от эндотоксинов. Определение экстрагируемых бактериальных эндотоксинов проводят в соответствии с методами, обозначенными в USP или Ph.Eur. [2], используя лизат амебоцитов limulus, полученный из мечехвоста Limulus polyphemus и приготовленный и охарактеризованный для использования в качестве LAL-реагента (ЛАЛ-тест).
А.3 Реагенты и материалы
А.3.1 Апирогенная стеклопосуда/жаростойкие инструменты (например, щипцы).
А.3.2 Вода, свободная от эндотоксинов.
А.3.3 Эндотоксиновые реагенты, как обозначено в USP или Ph.Eur.
А.4 Подготовка апирогенной стеклопосуды и жаростойких инструментов
А.4.1 Очищают стеклопосуду в лабораторной посудомоечной машине. Следует убедиться, что остатки мыла полностью удалены.
А.4.2 Обертывают стеклопосуду в алюминиевую фольгу следующим образом:
- полностью оборачивают пробирки;
- оборачивают только горловую часть емкостей для проб;
- полностью оборачивают щипцы.
А.4.3 Депирогенизируют обернутые части при подходящих условиях, например, по меньшей мере 30 мин при температуре 250 °С.
А.4.4 Не следует удалять алюминиевую фольгу после депирогенизации.
А.5 Экстрагирование эластомерных составляющих
Соблюдая условия асептики, переносят несколько эластомерных составляющих, соответствующих поверхности (100±10) см, в апирогенную емкость для проб. Осторожно добавляют 100 мл воды, свободной от эндотоксинов, накрывают защитной пленкой и встряхивают (орбитальное взбалтывание) в течение 5 мин при комнатной температуре.
Если невозможно достичь площади поверхности (100±10) см, добавляют (1±0,1) мл воды на каждый дополнительный квадратный сантиметр.
В случае эластомерных составляющих с труднодоступными углублениями, например, 13-миллиметровые пробки для пробирок с лиофилизатом, шаровые клапаны, предохранительные наконечники на иглы и т.д., возможно, потребуется разрезать образцы перед экстракцией для адекватного извлечения. Если образцы разрезаны, вычисляют суммарную истинную площадь поверхности составляющих.
А.6 Форма представления результатов
Представляют результаты в единицах ЕЭ/см для образов эластомерной составляющей или в единицах ЕЭ/мл для экстрагируемых эндотоксинов.
Приложение В
(рекомендуемое)
Исследование цитотоксичности
В.1 Принцип
Данное исследование предназначено для определения изменения биологической активности клеточных культур млекопитающих после контакта с вытяжками эластомерных составляющих.
Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 87, или ИСО 10993-5.
В.2 Приготовление вытяжки
Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP, глава 87, или ИСО 10993-5, используя сывороточную среду клеточной культуры млекопитающих. Экстрагируют при соотношении проба/среда 2 см на 20 мл за 24 ч при температуре (37±1) °С.
В.3 Процедура
Следуют указаниям USP, глава 87, или ИСО 10993-5.
В.4 Форма представления результатов
В.4.1 Представляют результаты следующим образом:
- цитотоксично;
- нецитотоксично.
В.4.2 Пробу признают не цитотоксичной, если она отвечает следующим требованиям:
- 50% клеток являются круглыми и лишены интрацитоплазмических гранул;
- отсутствуют обширный лизис клеток и пустые пространства между клетками.
Приложение С
(рекомендуемое)
Исследование токсичности при внутрикожном введении
С.1 Принцип
Следующее исследование предназначено для определения местных ответов и кожных раздражений в результате внутрикожных инъекций кроликам вытяжек эластомерных составляющих.
Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 88.
С.2 Приготовление вытяжки
Следуют указаниям по приготовлению вытяжек в USP, глава 88, используя раствор NaCI 9 г/л.
С.3 Процедура
Следуют указаниям, обозначенным в USP, глава 88.
С.4 Форма представления результатов
С.4.1 Представляют результаты следующим образом:
- токсично;
- нетоксично.
С.4.2 Для оценки см. USP, глава 88.
Приложение D
(рекомендуемое)
Исследование системной токсичности
D.1 Принцип
Данное исследование предназначено для определения системных ответов на внутривенные инъекции мышам вытяжек эластомерных составляющих.
Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 88.
D.2 Приготовление вытяжки
Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP, глава 88.
D.3 Процедура
Следуют указаниям USP, глава 88.
D.4 Форма представления результатов
D.4.1 Представляют результаты следующим образом:
- токсично;
- нетоксично.
D.4.2 Для оценки см. USP, глава 88.
Приложение ДА
(справочное)
Сведения о соответствии ссылочных международных стандартов национальным стандартам Российской Федерации
Таблица ДА.1
Обозначение ссылочного международного стандарта | Степень соответствия | Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта |
ИСО 10993-5:1999 | IDT | ГОСТ Р ИСО 10993-5-2009 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro |
Примечание - В настоящей таблице использовано следующее условное обозначение степени соответствия стандартов: - IDT - идентичные стандарты. | ||
Библиография
[1] | ИСО 11737-1:2006 Стерилизация медицинских изделий. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продуктах |
[2] | Ph. Eur., European Pharmacopeia, European Directorate for the Quality of Medicines, Council of Europe, Strasbourg, France |
Электронный текст документа
и сверен по:
, 2011